قصة الفيلم تدور حول عميلين، ليون إس. كينيدي وكريس ريدفيلد، اللذين يتعاونان في مواجهة تهديد غامض. يحاول ليون إنقاذ الدكتور تايلور من خاطفيه، بينما يحقق كريس في تفشي الزومبي في سان فرانسيسكو. يتوصل كريس إلى أن جميع الضحايا زاروا جزيرة ألكاتراز مؤخرًا، ويتوجه هو وفريقه إلى الجزيرة للكشف عن سبب التفشي ومحاولة إيقافه. يتعرضون لمخاطر عدة ويكتشفون أسرارًا مروعة تتعلق بتجارب علمية سابقة على البشر، وتتصاعد الأحداث إلى مواجهة حاسمة بين البطلين والخصوم الذين يمثلون تهديدًا للعالم.